Немецкие исследователи снизили выживаемость раковых клеток с помощью соединения, способствующего убиквитилированию и последующему расщеплению белка aurora-A. При этом они подтвердили, что киназа aurora-A, участвующая в регуляции клеточного цикла, обладает вдобавок и некаталитической функцией. Результаты работы опубликованы в журнале Nature Chemical Biology.
Своей ролью в регуляции клеточного цикла прежде всего известны циклин-зависимые киназы (CDK), однако важное значение имеют и серин-треониновые протеинкиназы семейства aurora: у многоклеточных животных это киназы aurora-A и aurora-B. Гиперэкспрессия белка aurora-A наблюдается при многих видах рака, поэтому он является давней мишенью онкотерапии. Однако препараты, ингибирующие киназную активнуть aurora-A, не показывают внушительных результатов в клинических испытаниях.
Возможную причину этому, по мнению команды ученых из университетов Вюрцбурга и Франкфурта под руководством Эльмара Вольфа (Elmar Wolf), следует искать не в протеинкиназной роли aurora-A, а в некаталитической. Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи решили не ингибировать, а разрушить белок aurora-A в раковых клетках. Для этого они создали PROTAC-конструкцию (JB170), состоящую из специфического ингибитора aurora-A ализертиба, соединенного этиленгликолевым линкером с талидомидом — молекулой, аффинной к белку cereblon, который может входить в состав Е3-убиквитинлигазного комплекса.
PROTAC-конструкция: синим цветом показан талидомид, черным — линкер из двух молекул этиленгликоля, зеленым — ализертиб
Elmar Wolf et al. / Nature Chemical Biology, 2020
Поделиться
PROTAC-молекула действует таким образом, что, специфично связываясь ализертибом с aurora-A, она одновременно связывается талидомидной частью с cereblon. При этом Е3-убиквитин-лигазный комплекс, в состав которого входит cereblon, оказывается рядом с aurora-A, вследствие чего белок подвергается убиквитилированию, а затем — расщеплению в протеасоме.
Стабильность белка aurora-A в клетках нейробластомы линии IMR5 при шестичасовой инкубации в контрольном растворе (черным) и в содержащем PROTAC-молекулы JB170 (синим). Оба образца содержали циклогексимид (СНХ) в качестве ингибитора синтеза белка, чтобы остановить процесс во всех клетках одновременно. В качестве контроля — стабильный белок α-винкулин
Наиболее важным шагом в исследовании стало доказательство того, что в присутствии JB170 раковые клетки хуже выживают. Ученые проверили влияние созданной PROTAC-молекулы на клетки лейкемии линии MV4-11 окрашиванием аламаровым синим — индикатором жизнеспособности клеток. Оказалось, что после инкубации клеток с JB170 в течение 72 часов доля выживших раковых клеток составила лишь 32% от контроля. Схожие результаты были получены в результате клоногенного (способности к формированию новых колоний) анализа клеток линии IMR5, также после 72 часов инкубации.
Слева: уровень выживаемости клеток MV4-11 спустя 24, 48 и 72 часа инкубации контрольных образцов (черным) и обработанных JB170 (синим). Справа: клоногенный анализ клеток IMR5, 72 часа инкубации, окрашивание кристаллическим фиолетовым
Elmar Wolf et al. / Nature Chemical Biology, 2020
Поделиться
Авторы исследования отмечают высокую эффективность PROTAC-конструкции в сдерживании темпов роста раковых клеток и предполагают, что меньшие успехи ингибиторов aurora-A в отдельности связаны с недооценкой некаталитической функции этого белка и ее роли в регуляции клеточного цикла. В последующих работах ученые планируют приступать к экспериментам in vivo.
Успехи в лечении онкологических заболеваний внушают оптимизм, но порой бывают неоднозначны. Мы уже рассказывали о том, что в последнее время смягчились требования к доказательству эффективности онкотерапевтических средств, из-за чего многие из них могут быть бесполезны.
Наталия Миранда
https://nplus1.ru/
Похожие записи
Если вы до сих пор думаете, что гипертония является неизлечимым диагнозом,...
ПСЖ – Арсенал 📅 7 мая 2025 | 🕙 22:00 (мск) | 🏟 Стадион: Парк де Пренс, Париж...
Все материалы блога Здоровья Вам взяты из открытых источников и предоставлены исключительно в ознакомительных целях.
Права на материалы принадлежат их владельцам.
Администрация сайта ответственности за содержание материала не несёт.
Если Вы обнаружили на нашем сайте материалы, которые нарушают авторские права, принадлежащие Вам, Вашей компании или организации, пожалуйста, сообщите нам.
© 2025 Здоровья Вам · Дизайн и поддержка: GoodwinPress.ru